Technieken voor het opsporen en diagnosticeren van lepra in een vroeg stadium zijn van groot belang bij het voorkomen van zenuwschade. Om zulke vroege diagnostiek en voorspelling van reacties mogelijk te maken heeft dit onderzoek tot doel dieper inzicht te verkrijgen in de rol die de verschillende cellen -waaronder macrofagen en T cellen (er zijn vele typen of subsets) en de door hen uitgescheiden signaalstoffen (zoals cytokinen)- spelen bij het ontstaan van zenuwschade bij lepra en leprareacties.

Het LUMC onderzoeksteam is in staat verschillende van die (nieuwe) humane cellulaire subsets te isoleren en te kweken, wat hen de mogelijkheid geeft om in detail de processen te bestuderen die kunnen leiden tot zenuwschade. De activatie van bepaalde cel soorten zoals T cellen met een ontstekingsgerelateerde rol ('th17' cellen) is naar het LUMC denkt een belangrijke schakel in dit proces. De precieze aard en werking van deze mechanismen, cel typen en factoren zijn voorlopig onvoldoende bekend in de mens.

Het onderzoek loopt tot en met 2013. De Turing Foundation draagt 50% van de kosten voor het onderzoek (die in totaal € 543.000,- bedragen). In December 2011 hebben de Turing Foundation en de Leprastichting de bijdrage enigzins verhoogd om kostenstijgingen in Bangladesh te dekken. In 2012 komt de bijdrage van de Turing Foundation nu op € 75.125,-.

immune biomarkers

TENLEP Trial onderzoekt lepra-gerelateerde zenuwbeschadigingen. De centrale vragen zijn:

1. Hoe effectief is behandeling van sub-klinische zenuwbeschadiging in het verminderen van het percentage patiënten met blijvende zenuwfunctieschade?
2. Wat is de optimale behandeling voor patiënten met klinische zenuwfunctieschade?

De Turing Foundation draagt € 800.000,- bij voor het onderzoek, ca. 50% van het totale onderzoeksbudget (waarvan 200.000,- in 2012).

mycobacterium leprae

Sinds enige tijd is er een effectieve behandeling van de lepra-infectie mogelijk met een cocktail van antibiotica. Bij sommigen veroorzaakt deze behandeling echter "sterke immuunreacties", waardoor alsnog onherstelbare zenuwschade optreedt. Aangenomen wordt dat een leprabacterie in een Schwann cel soms wordt vernietigd, en dat de Schwann cel vervolgens beschadigd of gedood kan worden door afweercellen (T cellen) die reageren op kleine restjes (peptiden) van de leprabacterie. Dit zou één van de mechanismen kunnen zijn die betrokken zijn bij het veroorzaken van zenuwschade als gevolg van lepra. De LUMC-onderzoekers menen - op basis van modellen uit eerder onderzoek op muizen - dat bepaalde soorten T cellen een belangrijke schakel in het proces vormen, maar de precieze aard en werking zijn nog onvoldoende bekend.

Er zal nu worden onderzocht welke afweercellen (en welke producten die zij maken, zoals signaalstoffen zoals cytokines) een rol spelen bij het beschadigen van Schwann cellen en zenuwen bij lepra. De onderzoekers menen dat een dysregulatie van de immuun respons tegen M.leprae verantwoordelijk is voor de ongecontroleerde ontstekings / afweer reactie die karakteristiek is voor lepra; en dat het ontrafelen van de hierbij betrokken mechanismen zal leiden tot het identificeren en ontwikkelen van nieuwe middelen om lepra reacties te behandelen of zelfs te voorkomen. Een beter begrip van de mechanismen van de bij lepra reacties zo vaak veroorzaakte zenuwschade en de daarvoor verantwoordelijke afweercellen en -stoffen is ook van groot belang bij het identificeren van biomarkers ten behoeve van vroege diagnose of voorspelling van lepra reacties, en voor het ontwikkelen van nieuwe behandelingen en betere preventie van lepra reacties.

Het onderzoek richt zich daarmee op het ontrafelen van deze immuno-pathologische mechanismen, in de hoop dat de resultaten kunnen worden gebruikt om nieuwe strategiën te ontwikkelen voor het voorspellen, opsporen en voorkomen van zenuwschade bij lepra.

De Turing Foundation draagt tot 2015 € 150.000,- bij aan dit onderzoek, waarvan € 30.000,- in 2012. De Turing Foundation droeg eerder al € 337,500,- bij aan de eerste fase van dit onderzoek.

Research naar immunopathologie van lepra

Uit een vorig onderzoek van het NKI bleek een belangrijk verschil tussen ziekte verwekkende bacteriën en niet-ziekte verwekkende bacteriën. Het verschil is de lokalisatie in de gastheer cel. De ziekmakende stammen zoals M. leprae maar ook andere mycobacteriën bevinden zich los in een cel en kunnen meer eiwitten tegenkomen die antigenen (kleine delen van de bacterie) kunnen vasthouden en presenteren aan het immuun system. De stam die momenteel gebruikt wordt om infecties met mycobacteriën te voorkomen (vaccine stam BCG) is uiteraard niet-ziekte verwekkend. Deze stam bevindt zich in een compartiment van de cel waar een vliesje (membraan) de bacterie omsluit. Door van deze eigenschappen gebruik te maken willen de onderzoekers het vaccin verbeteren. Hiervoor is inzicht nodig in welke factoren van zowel de bacterie als de gastheer betrokken zijn bij dit proces.

De Turing Foundation draagt € 260.000 aan dit meerjaren onderzoek (waarvan € 125.500 in 2011).

Kankercellen

Het doel van dit onderzoek is in de eerste plaats om alle ontdekte lepragevallen in Cebu van de afgelopen tien jaar ruimtelijk en in tijd in kaart te brengen en alle nieuwe lepragevallen toe te voegen aan de database (macro-epidemiologie). In de tweede plaats de database uit te breiden met de M.leprae stamtypering binnen clusters van nieuwe gevallen (micro-epidemiologie) om tot een beter begrip te komen van de transmissiepatronen van de ziekte, de risicofactoren en de virulentiepatronen van de M.leprae stammen. Dit gedetailleerd in kaart brengen van de lepragevallen in combinatie met de stamtypering om zodoende transmissiepatronen te kunnen identificeren in een goed afgebakend geografisch gebied is niet eerder uitgevoerd.

De Turing Foundation draagt € 118.500 aan dit meerjaren onderzoek (waarvan € 75.500 in 2011).

Huid besmet met lepra

Het consortium wil immunologische testen ontwikkelen om leprabesmetting in een vroegtijdig stadium aan te tonen. Daarnaast worden moleculaire testen ontwikkeld om beter inzicht te krijgen in hoe de leprabacterie wordt overgedragen. Uiteindelijk is het doel te komen tot testen waarmee Lepra kan worden opgespoord en behandeld voor de ziekte zich geopenbaard heeft.

De nauwe samenwerking tussen de dertig partners stroomlijnt het onderzoek en levert eerder resultaten voor leprabestrijding. Sinds het project startte in 2008 zijn standard operating procedures opgesteld voor de gekozen vroege diagnostiek en transmissiestudies. Er is een test ontwikkeld die zeer selectief lepra-infectie in bloed kan aantonen. Onderzoeksmateriaal (M. leprae antigenen) is verspreid. In 2009 zijn er analyses uitgevoerd van M. leprae-specifieke eiwitten in 24-uurs bloedtesten in Bangladesh en Korea. De resultaten van deze deelstudie worden gebruikt bij de ontwikkeling van een 24-uurs diagnostische test die grote gevoeligheid heeft voor een specifieke immuun respons gericht tegen M.leprae antigenen. Monsters uit genoemde landen alsook uit Ethiopie en Brazilie worden verder onderzocht door het LUMC op gen expressie diversiteit.

Op het gebied van de moleculaire epidemiologie zijn er in 2009 trainingen gegeven aan de veldwerkers op de Filippijnen, protocollen vastgesteld, gegevens verzameld over besmetting met M.leprae gedurende de laatste 10 jaar, en zijn nieuwe gevallen van besmetting getraceerd naar oude gevallen.

Na 2010 wil IDEAL een grootschalige studie doen naar het voorkómen van lepra door (op maat gemaakte) profylactische behandeling van contacten van leprapatiënten.

De Turing Foundation draagt in 2010 € 131.000,- bij aan dit project. In totaal draagt de Turing Foundation tot en met 2010 € 644.000,- (ca 60% van de totale projectkosten) bij aan het ontwikkelen van de bovengenoemde tests.

IDEAL - Initiative for Diagnostic and Epidemiological Assays for Leprosy

Profylactische behandeling is het geven van antibiotica aan mensen die (nog) geen lepra hebben, vergelijkbaar met het voorkomen van malaria in reizigers door ze medicijnen te laten slikken. In 2001 is een onderzoek uitgevoerd dat zich richt op het bepalen van het effect van profylactische behandeling van lepracontacten op het voorkomen van lepra. Het wordt uitgevoerd in noordwest Bangladesh. De afgelopen 6 jaar zijn de nieuwe lepragevallen in de contact en algemene bevolkingsgroepen opgespoord en is er onderzocht of rifampicine lepra kan voorkomen in de contacten. Dit blijkt het geval te zijn en het effect is nog sterker wanneer de profylactische behandeling gecombineerd wordt met BCG vaccinatie, een vaccinatie die een groot deel van de kinderen tegenwoordig standaard ontvangt in het eerste levensjaar. Tijdens het huidige project van 1 jaar wil men aan de hand van de reeds verzamelde informatie een aantal vragen beantwoorden die te maken hebben met de overdracht van de leprabacterie en het effect van profylactische behandelingen.

De Turing Foundation draagt 50% (€ 40.000) van de kosten van dit onderzoek, dat een jaar zal duren.

mycobacterium leprae